Molekulare Waffe mit eingebauter Liefervorrichtung

HZI-Wissenschaftler finden neuartige Proteinstrukturen in einem bakteriellen Giftstoff

Krankheitserregende Bakterien sind mit einem großen Arsenal molekularer Waffen ausgestattet, die ihnen dabei helfen, ihre Wirte zu infizieren. Diese Virulenzfaktoren ermöglichen es den Bakterien, sich Zugang zu Nährstoffen zu verschaffen, eine Nische zum Überleben zu etablieren oder schlicht das Immunsystem auszuschalten. Toxine sind Virulenzfaktoren, die Bakterien produzieren, um ihren Wirt zu schädigen. Dazu müssen diese Toxine oft weite Wege zurücklegen: Sie verlassen zunächst das Bakterium, finden dann spezifische Wirtszellen und dringen in sie ein, um schließlich ihre direkten Zielmoleküle zu finden und mit ihnen zu interagieren. Eine aktuelle Studie von Forschern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig in Zusammenarbeit mit der Universität Münster verbessert das Verständnis für die Aktivität und den Transport eines wichtigen Virulenzfaktors. Die Wissenschaftler lösten die dreidimensionale Struktur des zytotoxischen nekrotisierenden Faktors (englisch: cytotoxic necrotizing factor (CNF)) – ein Toxin, das in verschiedenen gramnegativen Spezies vorkommt – und entdeckten neuartige Proteinstrukturen, die allen bisher untersuchten Strukturen nicht oder nur sehr entfernt ähneln. Die Ergebnisse erleichtern die Entwicklung von Wirkstoffen, die das Toxin hemmen, und wurden im EMBO Journal veröffentlicht.

Yersinia pseudotuberculosis ist ein Bakterium, das Lebensmittelvergiftungen verursacht. Es ist ein naher Verwandter von Yersinia pestis, dem Erreger der Pest. Um Krankheiten zu verursachen, verwendet die Spezies unter anderem ein Toxin, das aufgrund seiner Fähigkeit, in der Haut Nekrosen zu verursachen, zytotoxischer nekrotisierender Faktor (englisch: cytotoxic necrotizing factor (CNF)) genannt wird. Mehrere krankheitserregende Stämme von Escherichia coli produzieren ebenfalls CNF. „Obwohl verschiedene pathogene Spezies es verwenden, ist wenig über die dreidimensionale Struktur von CNF bekannt. Daher fehlt ein detailliertes Verständnis der Mechanismen, über die CNF Wirtszellen schädigt“, sagt Prof. Wulf Blankenfeldt, Leiter der Abteilung „Struktur und Funktion der Proteine“ am HZI. Das bremst sowohl die Entwicklung von Medikamenten, die CNF hemmen könnten, als auch die translationale Nutzung von CNF-Bestandteilen für biomedizinische Anwendungen aus.

In der aktuellen Studie arbeitete Blankenfeldt mit mehreren Arbeitsgruppen des HZI und der ehemaligen HZI-Gruppenleiterin Prof. Petra Dersch, jetzt an der Universität Münster, zusammen, um die dreidimensionale Struktur von CNF aus Y. pseudotuberculosis zu bestimmen. Die Wissenschaftler zerlegten CNF in kleinere Teile, um das komplette Toxin sichtbar machen zu können. Sie fanden heraus, dass CNF aus fünf miteinander verbundenen Bausteinen besteht. „Als Strukturbiologen vergleichen wir normalerweise die Proteinstrukturen, die wir finden, mit einer oder mehreren der über 170.000 Strukturen, die bereits zuvor gelöst wurden und die im Internet frei verfügbar sind. Das war bei CNF nicht der Fall: Nur die Struktur des allerletzten Bausteins war vor etwa 20 Jahren untersucht worden. Es war nicht einmal klar, dass der Rest von CNF vier weitere Struktureinheiten enthält“, sagt Blankenfeldt. Die von seinem Team vorgestellte CNF-Struktur kann nun als Blaupause dienen, um Hemmstoffe zu entwickeln, die das Toxin neutralisieren.

Um Krankheiten zu verursachen, müssen Bakterien Toxine und andere molekulare Waffen an die richtige Stelle im Wirt bringen. Die Forscher entdeckten, dass die ersten drei Bausteine zusammen eine Transportvorrichtung bilden, die den toxischen Teil des CNF in die Zelle bringt. Ohne die eingebaute Liefervorrichtung können die beiden Bausteine, die das toxische Segment des Proteins bilden, nicht funktionieren, da sie in einem Zellkompartiment namens Endosom stecken bleiben. So kann das Toxin die Moleküle nicht erreichen, mit denen es interagiert, um die Zelle zu töten. „Viele Bakterien verwenden Toxine, die in die Wirtszelle transportiert werden müssen. Daher könnten unsere Ergebnisse auch Einblicke in die molekularen Mechanismen anderer Toxine geben“, sagt Blankenfeldt. Außerdem sieht er eine mögliche Anwendung der CNF-Transportmaschinerie für neuartige proteinbasierte Medikamente. Mit dem Wissen über die Liefervorrichtung können therapeutische Proteine an den CNF-Transportapparat gekoppelt werden, um sie dann ins Innere von Zellen zu bringen.

Originalpublikation:

Paweena Chaoprasid*, Peer Lukat*, Sabrina Mühlen*, Thomas Heidler, Emerich-Mihai Gazdag, Shuangshuang Dong, Wenjie Bi, Christian Rüter, Marco Kirchenwitz, Anika Steffen, Lothar Jänsch, Theresia E. B. Stradal, Petra Dersch# & Wulf Blankenfeldt#. Crystal structure of bacterial cytotoxic necrotizing factor CNFY reveals molecular building blocks for intoxication. EMBO J. Januar 2021. DOI: 10.15252/embj.2020105202 (* trugen zu gleichen Teilen bei, # korrespondierende Autoren)

Quelle: https://www.helmholtz-hzi.de

Bild: Yersinia pseudotuberculosis produziert den zytotoxischen nekrotisierenden Faktor (CNF), ein toxisches Protein, das aus einem Transport- (blau) und einem Intoxikationsbaustein (rot) besteht. Wenn CNF anfälligen Wirtszellen verabreicht wird, führt es zu vielkernigen Zellen, die sich nach der Proliferation nicht mehr trennen können, was zum Zelltod durch Apoptose führt (Hintergrund). Abbildung: (c) HZI

 

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